济世学人,同心佳偶——记北京大学分子医学研究所程和平、肖瑞平教授夫妇

十月 26, 2015

编者按: 北大校园,有这样一批学人:在国外,他们学有所专,事业有成,甚至在异国的研究领域开辟一片天地,却毅然放弃,重返祖国,来到北大。他们厚积薄发、成果卓著,虽然离开中国,但脚根却从未离开,基于内心情感,投入中国的科研教学,怀着对北大学术的信心,他们选择了常为新的燕园。他们以丰富的人生经历、严谨的学术态度、扎实的教学功底、创新的科研意识为北大注入了新的活力,将北大学术引向一个新的高度。人事部主页开辟的“北大人物”专栏,将陆续介绍这些学人,共同体验与感悟他们的睿智人生。

 

 

试药济人素女心

––记北京大学分子医学研究所所长肖瑞平

文:李丽  周涛

 

   

   

    22年前,有一位年轻而朝气的女孩,心怀求知的梦想远渡大洋彼岸,投身医学研究。

    22年后,她在心脏β肾上腺素受体(β-AR)信号转导研究领域蜚声国际,身为美国国家卫生研究院(NIH)终生高级研究员,捧着令人羡慕的“金饭碗”,却辗转于大洋两岸,几年辛苦奔波。

    如今,由她和与她有着同一个梦想的诸多国际知名学者们投入了全部力量搭建的梦想平台––北京大学分子医学研究所(以下简称研究所)成立已近五年。她也彻底放下海外的一切,完完全全地站在北京大学的方寸之内,为了新的事业而奋斗。她就是北京大学分子医学研究所所长肖瑞平。

    海外绽放的光芒与梦想

    1987年9月,拿到同济医科大学生理学硕士学位后,肖瑞平考入北京大学生物学系,开始博士研究。一年后,她远赴美国进入生物医学前沿领域。先是在波多黎各大学医学院,随后转赴美国国家卫生研究院(NIH)。

    “我不认为自己有多聪明,我只是喜欢做科研。”肖瑞平说自己当年是抱着一种求知的愿望去的美国,到了之后,才发现那里大有可为,于是,将全部精力投入到了科研之中。她发现在科研中还有太多的地方需要用知识去弥补。对于已有的知识结构,她不再满足,从1990年开始,她一面在NIH老年学研究所心血管科学实验室做博士后研究,一面在马里兰大学医学院攻读博士学位。那时,她是第一个在NIH同时进行学位攻读和博士后研究的中国人。

    NIH是生物医学领域全球范围内首屈一指的权威研究机构,有直属研究机构27所,其研究经费由政府财政拨款提供。每四年有一轮外部评审。初入NIH时,肖瑞平是当时唯一的中国大陆来的博士后,年龄小,又是女孩子,“老板”Lakatta对她很照顾。“他是行业内的元老,最大的特点就是任人唯贤,很多人都是慕名而来。我很幸运。”

    “辛苦”、“幸运”,肖瑞平这样形容当时岁月。“每天都在学新东西,每天都有新的目标,每天都能结交很多有着不同文化背景和宗教背景的优秀的朋友。这一切,大大丰富了我的人生阅历。”

    NIH是一个国际化的单位,在肖瑞平的认识中,它的宗旨就是把人培养成熟,再送回自己的本国,影响那一方的生命科学的发展,可谓是一个人才培养的摇篮,尤其对生物医学而言。“刚到NIH时,我还不了解整个机构的精髓和理念,就是糊里糊涂地受益了。”谈到此,肖瑞平笑称自己当时很幼稚,唯一能做的是积极地去学习和吸收。1995年, 她参加了整个老年所的改革式评审,在这个以“找毛病”著称的评审中,肖瑞平破茧而出,1996年,她被晋升为Tenure-Track Investigator并开始拥有自己配套的团队。2003年,她成为该所的高级研究员(NIH的最高学术头衔,为终生职),这时,她已成为改革开放后赴美华人中最早在NIH获得终生职的女科学家,也是为数不多的华人终生职科学家之一。回国前,她每年研究经费有近100万美元(包含人员工资)。她的实验室有高级研究助理、技术员、博士后、访问学者等10余人。此外,她还获得了150万美元(2009-2013)NIH外拨经费的资助。

    事实上,肖瑞平一直都是美国和国际学术界十分活跃的领军人物之一。从1999年到2003年,曾担任两届NIH老年学研究所女科学家顾问,全面参与研究所运行管理,并获2006年NIH首批女科学家顾问研究员奖。2000年起,她开始担任美国心脏协会大西洋专业委员会委员。2001年,成为Alliance of Cell Signling(“细胞信号联盟”)的发起人之一。2002年开始,她又作为国际心脏研究学会的理事之一,参与每三年一次的会议规划、各种奖项提名和评选等,为推进中国心脏研究学会与国际心脏研究学会的融合做出了重要贡献。2004年入选由美国卓越的医生-科学家所组成的美国临床医学研究会。

    不仅如此,1999年至今,肖瑞平一直担任Journal of Molecular and Cellular Cardiology编委;2000~2010年,还两度出任心血管领域最高杂志Circulation Research的编委。而新创刊的Disease Models and Mechanisms的首任编委名单中,她也赫然在列。作为心血管基础与药学领域的“思想领袖”,她经常为Science STK、Circulation、Circulation Research、Trends in Pharmacological Sciences、Trends in Cardiovascular Medicine、Cardiovascular Research、Journal of Molecular and Cellular Cardiology等撰写特邀综述或编辑评论,并受邀作国际大会发言及特邀报告80多场。

    胡马依北风

    肖瑞平的事业,在美国做得风生水起。她本人,却愈发想要为国家做些事业。

    “胡马依北风,越鸟巢南枝”,人在远离家乡故国的时候才往往发现自己对乡土的热爱。“在远离祖国的时候,愈发希望自己可以为祖国争光,建立祖国的国际形象。多年在外,我对此已经深有体会。这不是一句口号,而是对自己的家庭、团队和国家的一种很原始的感情,希望能在各自的领域对国家做出一定的贡献。”肖瑞平诚恳地说,“人生几十年,想想看,怎么才能不辜负家人、师长、团队对自己的厚爱?只有做点力所能及的事情,不管大小,把事情做起来!如果每个人都这么想,这么做,积少成多,就成了国家大业。”

    1998年,国际心脏学会在希腊组织召开了一次会议,肖瑞平一路过关斩将,获得理查德·冰奖(决赛奖)。时任北京医科大学副校长的韩启德发现获奖者是中国人,便带队来台下听她的报告。此后,肖瑞平便经常受其邀请回国做学术报告。“那时候总觉得自己没见过什么世面,站在台上,战战兢兢的,仿佛赶鸭子上架,但韩老师非常信任我,经常鼓励我。”

    2002年,肖瑞平开始在北大医学部分子心血管研究所兼任所长,受聘为教育部“长江计划”特聘教授,美国-北京两头儿跑的生活愈加频繁。

    “北大分子心血管研究所是韩老师白手起家,从一个只有9㎡的实验室做起来的。我知道这在他心目中有多重要,所以接手这个工作,我觉得责任重大。当然,在这个过程中,我也确实产生了本质的变化,就是从做客到主人公的感觉。”之所以会有如此的转变,肖瑞平认为是不断累积的结果。从最初每年在国内一个月,到后来的五六个月,肖瑞平在国内的时间越来越长,也越来越有感情。“那时候带了不少学生,他们给了我很多感动。经常会有学生为了等我谈一个课题,在走廊里站一两个小时,有时我在里面开会,结束后一看,还有学生在等着。”

    在肖瑞平看来,就算已经有了“金饭碗”,就算已经有了优越的科研环境和安逸的生活,她的灵魂深处永远都是中国人,而这些求知若渴的学生们,让她产生了更深的归属感和成就感。“从那以后,我就觉得在中国我们可能更有作为,人生也会更有意义。我先生程和平也这样认为,2004年底他就回到北大。我知道我最终也会回来的。”从2005年,肖瑞平开始了新一轮的“义工”生涯,组建北大分子医学研究所。

    果然,2010年4月,在办理完所有手续后,肖瑞平彻底回归了。

    巾帼不让须眉

    作为一位女性科学家,肖瑞平身上的担子还有许多,家庭、孩子、工作,再加上多年的两地生活,压力实在超出一般,她却勇于承担,尊崇修身齐家方能治国平天下的准则。她是个务实的人,视荣誉为虚名,认定了只有踏踏实实地做事才是一个科研工作者的本色。所以,在科研中,肖瑞平的成果亦是十分突出。

    肖瑞平兼具医学和分子生物学背景,在NIH长期从事的心血管疾病药物靶点研究。她颠覆了现在心衰治疗广泛使用β1肾上腺素能受体阻断剂的理念,提出β2肾上腺素能受体激动剂为更好的治疗方式,以及β2肾上腺素能受体激动剂和β1肾上腺素能受体阻断剂联合应用的理念。基于以上思路研发的新型药物R,R-fenoterol已由NIH在美国、中国、日本等66个国家申请专利,多个后续系列专利正在申请中。在此过程中,肖瑞平成为完成从靶点确认、小分子药物合成、药物筛选、动物实验、技术转化,直至参与临床试验这个药物研发完整路线的科学家。

    其实,自20世纪80年代末,肖瑞平就开始研究心脏β肾上腺素能受体亚型(β-AR)信号传导,经过对心肌细胞β-AR的信号转导机制及其生理学、病理学意义的系统研究,取得了一系列重要成果。20世纪90年代初,她在国际上首先发现β2-AR可同时与功能相反的Gs和Gi蛋白耦联,从而对受体仅与单一G蛋白耦联的传统理论提出挑战,获国际心脏学会理查德·冰奖(决赛奖)。在随后的进一步研究中,她又发现β2-AR与Gi的耦联不仅对Gs介导的cAMP信号起屏障作用,能选择性地激活靶蛋白,更重要的是可产生Gs-cAMP非依赖性的信号传导。为此,她率先阐明了β1-AR和β2-AR对于心肌细胞活性、收缩力及损伤后重塑等过程的作用是截然相反的,β1的作用是有害的,而β2是保护性的。继而,又独树一帜,提出β1-AR细胞凋亡信号是由钙信号和钙依赖性蛋白激酶Ⅱ,而非经典的cAMP和蛋白激酶A所介导。其一系列的发现与突破,得到了国际心血管研究及受体信号转导领域同行的广泛认同。该系列成果的出现,不仅向传统观念提出了挑战,为心衰的病理生理及临床治疗开启了新的思路;同时也为构筑受体亚型多样性与共存性的理论基础奠定了一块基石。也正是在近20年β2-AR研究的基础上,她领导开发的新靶点心衰治疗药物R,R-Fenoterol及一族相关小分子药物已经成为NIH从基础向临床转化的一个范例。

    科研中,她坚持以基础医学研究为主,重视学科交叉,走基础与临床医学相结合之路,总的研究目标是在基因、蛋白质和整体水平上探讨心血管疾病的发病机理及临床防治的同时,希望能够抓住时机,与国外同期推出新药,从而缩短我国在新药研究领域与世界先进水平的差距,改变我国新药研发能力弱的现象。

    肖瑞平在国际上首倡的β2AR作为心衰治疗靶点也已得到广泛认可。如今β2AR激动剂已成为多个国际制药公司竞相开发的目标,但目前尚无这一类的药物上市。为获得我国自主知识产权,回国后,肖瑞平将以“新结构类型心衰药物β2肾上腺素能受体激动剂”为方向进行研究。该研究以严重危害人民健康的重大疾病为重点,以多种心血管疾病中末期综合症––慢性心衰为起点,通过整合北京大学分子医学研究所和深圳研究生院两个单位在新药研究领域的主要力量,采用强强联合、优势互补的合作模式,完成从设计到合成,从体外到体内,从细胞到动物,从低等动物到灵长类的新药研发过程,包括主要药效学初步研究,药代特性和安全性早期评价,结合心衰分子机理阐明成药特性,获得规范的成药性评价,最终研制出具有自主知识产权的创新候选药物。通过这一课题,还可以检验新药研究平台,锻炼研究队伍,积累新药开发经验,从而打造具有资助新药研究开发能力的平台,真正提升我国在这一领域的实力。发展北京大学分子医学研究所,建设深圳北京大学新药开发研究中心是肖瑞平在转化医学领域的重要实践。

    推动转化医学建设

    2002年,NIH针对生命科学基础研究的投入、取得成果与医学发展程度和社会受惠程度不尽相当的现实,组织了多次大规模的讨论。经专家学者反复论证后,于2004年启动实施“路线图”计划,宗旨是将生命科学领域的发现和研究成果尽快转化成临床的诊断方法和治疗手段。

    基于世界科学发展的新思路,已在国内兼任教授3年之久的肖瑞平教授十分敏锐地意识到,有必要将转化医学(Translational Medicine)的概念引入中国,以适应国家对人类与健康的重大需要,并与世界科学发展接轨。她和同事们提出了在北京大学筹建分子医学研究所的设想,计划从世界范围内挑选、组建一个高水平的研究团队,充分利用中国丰富的人口资源和临床医学资源,建立广泛的国内外合作与交流,通过确定多种心血管疾病相关的分子机制来发展遗传诊断和特定信号能成为靶标的新药物。北京大学领导顺应学科发展的新潮流,同意并支持在北京大学创建分子医学研究基地。于是,北京大学于2004年3月批准建立分子医学研究所,任命肖瑞平为所长。

    为了使新生的分子医学研究所得到更好、更快的发展,确定分子医学研究所为独立的科研、教学单位。作为北京大学体制改革的试点和重点单位之一,分子医学研究所实行新体制––所长负责制,避免了与旧体制、旧队伍、旧学科的“合理碰撞”,得以按照新的理念和建所方案进行建设。得到北大各级领导的有力支持,研究所在借鉴美国分子医学发展的框架和结合我国国情为切入点,确立了运行方案:在建所之初,以心血管疾病研究为中心布局,集基础研究-技术转化-临床前研究为一体,实施“从分子到人”一条龙的研究战略:围绕转化医学学科间优势互补的队伍建设需要,以团队形式在全世界范围内引进不同研究领域的优秀研究人员,从不同层次和不同方面围绕心血管分子医学开展研究,充分发挥综合优势,融入国际分子医学研究的主流,同时为分子医学的发展培养下一代多学科研究团队和高水平人才。

    经过五年多的发展,北京大学分子医学研究所以团队形式在全世界范围内引进不同研究领域的优秀研究人员,现已建成10个实验室和一个非人灵长类前临床研究中心;发表了包括在国际顶级学术期刊Nature、Cell等在内的100余篇论文;主持一项973项目,获得国际实验动物评估和认可管理委员会(AAALAC)的完全认证等。至今,其独特的运行机制已获得高水平研究成果,成为我国心血管科学研究领域与国际接轨的桥梁。在今后5年中,北京大学分子医学研究所将完成15个实验室的建设,建立MD-PhD双博士培养计划,并在复杂疾病机制研究自主创新性药物转化和开发、临床人工心脏辅助装置原理与研制方向上迈进。

    与此同时,为了适应国家发展需要,北京大学整合生物学、化学基因组学、分子医学及临床等各个新药研发相关单元的优势力量,组建起以研究开发具有自主知识产权的全新药物为目标的“北京大学深圳创新药物研究中心”,肖瑞平任中心主任,以心血管疾病和代谢疾病为突破口,以肾上腺素能受体和MG53为靶点,为将其建设成为国际先进、具有强大优势和潜力的完整转化医学平台而努力。

    “研制出具有自主知识产权的真正‘中国创造’的新药,并达到临床试验阶段。”谈到未来的发展目标,肖瑞平的目光中闪烁着决心和信心。她相信,在学校的大力支持下,在分子医学研究所以及深圳创新药物研究中心同仁的共同努力下,他们一定会距离这个目标越来越近。

 

 

“在中国做教授并不比美国差”

——记教育部长江学者成就奖获得者程和平

 科技日报 作者: 钱炜    

 

                       

  

   2004年12月31日,身在美国马里兰的程和平一直心绪不宁。按照先前给自己设定的期限,当天已经是他等待回国事宜能否办妥的最后一天。忽然,一阵电话铃声划破平静。中科院神经科学研究所的周专研究员在电话里欣喜地告诉他:“刚刚接到北京大学副校长的通知,筹建分子医学研究所的经费,终于到账了!”

  2005年1月1日,北大分子医学研究所正式开始运行。而随后,程和平也辞去了美国国立卫生研究院(NIH)高级研究员的终身职位,回到阔别16年的母校。

  “回国可能并不是理智的决定,而是出自内心感情的决定”

  “我在马里兰的房子很大,但很空,没什么家具,因为我始终觉得自己在这里只是一个过客。”程和平说。

  他告诉记者,自己原本没有出国的打算。“我向来认为,国内的‘土鳖’并不比‘海龟’差。但因为我妻子去了美国留学,就只好跟着一起出去了。”

  因此,在美期间,程和平就一直存着要回来的念头。他几乎每年都回国,回北大。实际上,早在2000年,他就已成为北大的长江学者特聘教授。但他想更彻底地回来,朋友们都劝他“再等等,再等等”。

  “因为我做的是基础研究,需要很大的资金投入。而2000年前后国内的环境还不成熟。如果我回来了却没有足够的科研经费,就几乎做不成什么事。”程和平解释说。

  所幸,他等得并不是太久。2005年,在国家985工程的支持下,程和平参与谋划的分子医学所终于由蓝图变为现实。研究所由当时仍在国外的程和平的妻子肖瑞平担任兼职所长,程和平先行一步回国,担任研究所下设的钙信号实验室主任,周专从中科院调来担任细胞生物物理研究室主任。

  回国后,分子医学所的工作一度遭遇严重困难,眼看推进不下去了。当时,程和平在NIH的原上司在电子邮件里表示,只要他回去,就立即恢复他的终身职位。但他在一个月激烈的思想斗争之后回复:“我不能把船开到一半就扔下不管了。”

  “对于我个人来说,回国可能并不是理智的决定,而是出自内心感情的决定。”程和平动情地说。

  “北大奠定了我的学术基础”

  程和平是北大的第一个双学士。“我的证书编号是001。”他笑着说。

  程和平本科时就读于数学力学系,但在读三年级时,渐渐对生物产生兴趣,就开始自主学习一些生物学方面的课程。“教生物的老师认为我想问题的思路很有意思,因此决定拿我做个‘实验’,让我同时辅修生物学。”在老师们的帮助下,程和平在读研究生期间修完了生物系生理专业本科的全部课程,并拿到了生理学的本科学位。

  由于成绩优异,老师们甚至主动为这个年轻人规划未来的人生:从事生物医学工程的研究。为此,他硕士毕业后留在北大,在无线电电子学系任教,以便掌握电子学及计算机软硬件的实验技能,为将来做生物工程大实验做准备。

  尽管程和平后来并没有从事生物工程研究,但在电子学系的两年没有白费。在马里兰大学,为了做实验,程和平自己动手,改造了实验仪器的核心部件。

  “在北大的9年奠定了我的学术基础。如果我没有在出国前就把数学、生物、计算机这三块融为一体,那么即使出去了也不大可能有钙火花(calcium spark)的发现。”程和平感慨地说。

  “我在国内并不比美国差”

  让程和平在国际生物学界一举成名的,是他在马里兰大学攻读博士期间对“钙火花”的发现。

  1992年12月,程和平利用经自己改造过的、当时最先进的激光共聚焦显微成像系统,发现静息状态的大鼠心肌细胞中存在自发性的微点钙释放现象。经过研究,他认为这是细胞内钙释放的最基本单位,并将这一现象命名为“钙火花”。

  程和平解释说,“钙火花”属于基础研究,它的发现,为众多疾病病因与病理的探索带来新的契机。目前,世界上包括美、英、日、法、德等国的上百家主流细胞实验室都在这一新开拓的领域做跟进、纵深研究。一位美国科学院院士将其称之为一门新的学科,并冠名为“Sparkology”(钙火花学)。

  目前,程和平所关注的,是他近期的另一新发现“超氧炫”。“我们在研究线粒体钙信号时意外观察到一个新的信号。通过一年半的排查,我们认定这是活性氧产生的一种新形式。”

  超氧炫的发现,为细胞代谢、衰老以及糖尿病等多种疾病的研究开启了新的方向。该研究被教育部评选为2008年度“中国高校十大科技进展”。2009年,程和平成为2008年度教育部长江学者成就奖获得者。

  做科研与带学生,都是程和平最喜欢的事情。去年,程和平的学生魏朝亮荣获第一届“贝时璋青年生物物理科学家奖”,而其他几位获奖者都是教授级别的研究人员。而北大分子医学所自成立以来,至今已发表了80多篇论文,平均影响因子8.4,达到了国际心血管同行的先进水准。

  “我在中国做的科研并不比在美国差。”回国后的程和平这样告慰自己在马里兰大学的导师。