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Cell:孔道春等DNA复制叉相关研究获进展

七月 1, 2012

基因组的稳定性直接关联到细胞是否发生癌变。在DNA复制过程中,如果DNA复制叉出问题,将会导致基因组稳定性的极度改变。先前的研究表明S期细胞周期检验点(the intra-S phase checkpoint)是维持DNA复制叉稳定的必需调控通路。 但是其具体作用机理一直不清楚。

孔道春课题组利用生物化学等方法筛选得到了一批S期细胞周期检验点的靶蛋白。进一步研究发现其中一个靶蛋白Dna2在维持DNA复制叉稳定中起重要作用。 如果Dna2蛋白缺失或功能变异,将导致DNA复制叉倒转并大量积累。倒转的DNA复制叉是一种病理结构,会导致DNA复制叉垮塌或DNA断裂,进而引起DNA复制不能完成或基因组重排。 S期细胞周期检验点ATR-Chk2通路通过直接磷酸化Dna2在第220位的丝氨酸从而稳定Dna2与停顿的DNA复制叉的结合,Dna2(a flap endonuclease)利用其能切割长片段单链DNA翘起的核酸酶活性来切除停顿的DNA复制叉中的异常单链翘起结构,进而防止复制叉的倒转以维持复制叉稳定。 这一新通路的发现解决了一个长期悬而未决的问题,即S期细胞周期检验点是如何防止复制叉倒转而稳定停顿的DNA复制叉,并为DNA复制叉稳定性的机理研究提供了新的方向,是该领域的重要突破之一。